重磅！制藥用水藥典法規(guī)與滅菌對(duì)比

1.1 中國(guó)藥典2025年版的主要變化

  在制藥用水通則方面，2025版藥典主要有三項(xiàng)重要變化：修訂通則0261《制藥用水》、修訂通則0681《制藥用水電導(dǎo)率測(cè)定法》以及新增通則9209《制藥用水微生物監(jiān)測(cè)和控制指導(dǎo)原則》。這些變化體現(xiàn)了從靜態(tài)終點(diǎn)控制向全過(guò)程動(dòng)態(tài)管理的轉(zhuǎn)變，強(qiáng)化了企業(yè)主體責(zé)任，明確了制藥用水核心風(fēng)險(xiǎn)控制要素。

    純化水和注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也有顯著調(diào)整。對(duì)于純化水，2025版藥典將檢測(cè)項(xiàng)目從2020版的10項(xiàng)精簡(jiǎn)為以電導(dǎo)率和總有機(jī)碳（TOC）為核心的關(guān)鍵指標(biāo)。其中，電導(dǎo)率檢測(cè)采用"三步法"，若第一步合格可豁免酸堿度、重金屬、硝酸鹽等5項(xiàng)檢測(cè)，大大提高了檢測(cè)效率。不揮發(fā)物檢測(cè)則從強(qiáng)制項(xiàng)改為基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的選做項(xiàng)，這一變化反映了對(duì)現(xiàn)代化凈水技術(shù)的認(rèn)可。

    注射用水標(biāo)準(zhǔn)的變化更為引人注目，允許采用非蒸餾工藝制備注射用水，這與國(guó)際主流藥典（USP、EP）的要求保持一致。這一突破將推動(dòng)制藥企業(yè)采用更先進(jìn)、節(jié)能的制備技術(shù)。同時(shí)，注射用水的檢測(cè)項(xiàng)目也進(jìn)行了優(yōu)化，刪除了pH值和重金屬等可通過(guò)電導(dǎo)率間接控制的指標(biāo)，進(jìn)一步突出了關(guān)鍵質(zhì)量屬性的控制。

1.2 國(guó)際藥典標(biāo)準(zhǔn)對(duì)比

    為便于制藥企業(yè)理解和滿足不同國(guó)家和地區(qū)的法規(guī)要求，下面對(duì)中國(guó)藥典（ChP）、美國(guó)藥典（USP）和歐洲藥典（EP）的制藥用水標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比分析。

    在制藥用水分類(lèi)方面，ChP將制藥用水分為飲用水、純化水、注射用水和滅菌注射用水四類(lèi)；USP則包括散裝水（如純化水、注射用水）和包裝水（如滅菌純化水、滅菌注射用水）等；EP除了純化水和注射用水外，還新增了提取用水。

    對(duì)于注射用水的制備方法，ChP2025版已與USP、EP協(xié)調(diào)一致，允許采用蒸餾法或其他等效純化工藝。這一變化將有助于中國(guó)制藥企業(yè)降低生產(chǎn)成本，提高國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力。

    在質(zhì)量控制要求上，三大藥典均強(qiáng)調(diào)了電導(dǎo)率和TOC的重要性，但具體指標(biāo)略有差異。例如，EP要求若散裝純化水電導(dǎo)率不符合要求，應(yīng)進(jìn)行元素雜質(zhì)評(píng)估；USP則對(duì)注射用水的電導(dǎo)率規(guī)定了更詳細(xì)的溫度補(bǔ)償方案。微生物限度方面，ChP、USP和EP均規(guī)定純化水中微生物每毫升不得過(guò)100 cfu，注射用水每100毫升不得過(guò)10 cfu，體現(xiàn)了對(duì)微生物控制的高度重視。

1.3 GMP對(duì)制藥用水系統(tǒng)的要求

    《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）作為制藥企業(yè)的基本準(zhǔn)則，對(duì)制藥用水系統(tǒng)提出了明確要求。GMP強(qiáng)調(diào)，水處理設(shè)備及其輸送系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)應(yīng)能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

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2.1 物理滅菌技術(shù)

   物理滅菌技術(shù)是制藥用水處理中常用的方法之一，主要包括巴氏消毒、紫外線消毒和純蒸汽滅菌等。

    巴氏消毒法是一種低溫?zé)嵯炯夹g(shù)，通常將純化水加熱到80℃，保溫循環(huán)40-60分鐘。該方法能有效殺滅系統(tǒng)中的致病細(xì)菌和大多數(shù)非致病細(xì)菌，但無(wú)法直接殺滅芽孢。巴氏消毒的優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單、成本較低，適用于純化水系統(tǒng)的周期性消毒。在操作過(guò)程中，應(yīng)注意控制加熱速率和保溫時(shí)間，確保系統(tǒng)各部分均達(dá)到規(guī)定溫度。

    紫外線消毒技術(shù)利用254nm波長(zhǎng)的紫外線破壞微生物的DNA結(jié)構(gòu)，達(dá)到殺菌效果。該方法具有廣譜殺菌能力，無(wú)二次污染，適用于各種類(lèi)型的制藥用水系統(tǒng)。然而，紫外線消毒的穿透力較弱，易受水質(zhì)濁度影響，且存在消毒死角。因此，紫外線消毒通常作為其他滅菌方法的補(bǔ)充，用于連續(xù)消毒或作為最終安全屏障。

    純蒸汽滅菌是注射用水系統(tǒng)常用的滅菌方法，通過(guò)121℃以上的飽和蒸汽對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行滅菌。該方法能有效殺滅包括芽孢在內(nèi)的所有微生物，滅菌效果可靠。純蒸汽滅菌的關(guān)鍵參數(shù)包括滅菌溫度、時(shí)間和蒸汽質(zhì)量。在操作過(guò)程中，應(yīng)確保系統(tǒng)所有部位均能達(dá)到設(shè)定的滅菌條件，并通過(guò)生物指示劑驗(yàn)證滅菌效果。

2.2 化學(xué)滅菌技術(shù)

    化學(xué)滅菌技術(shù)在制藥用水處理中也占有重要地位，主要包括消毒劑消毒、臭氧消毒和過(guò)氧化氫消毒等。

    化學(xué)消毒劑消毒推薦采用奧克泰士消毒劑，進(jìn)行高效滅菌，滿足GMP的高標(biāo)準(zhǔn)要求，保證制藥用水無(wú)菌參數(shù)，保護(hù)實(shí)際生產(chǎn)活動(dòng)進(jìn)行。

    臭氧消毒是一種高效的氧化消毒方法，臭氧濃度達(dá)到0.2mg/L以上時(shí)，可在短時(shí)間內(nèi)殺滅水中的細(xì)菌、病毒和真菌等微生物。臭氧消毒的優(yōu)點(diǎn)是殺菌速度快、無(wú)殘留，但臭氧具有強(qiáng)氧化性，對(duì)系統(tǒng)材質(zhì)有一定要求。在操作過(guò)程中，應(yīng)嚴(yán)格控制臭氧濃度和接觸時(shí)間，并在用水點(diǎn)前安裝臭氧分解裝置，確保出水臭氧濃度為零。

    過(guò)氧化氫消毒，特別是汽化過(guò)氧化氫消毒技術(shù)，近年來(lái)在制藥行業(yè)得到廣泛應(yīng)用。該技術(shù)通過(guò)將過(guò)氧化氫溶液汽化為高濃度的過(guò)氧化氫氣體，利用其強(qiáng)氧化性殺滅微生物。汽化過(guò)氧化氫消毒具有穿透性強(qiáng)、滅菌效果可靠、無(wú)殘留等優(yōu)點(diǎn)，適用于各種復(fù)雜系統(tǒng)的滅菌。在使用過(guò)程中，應(yīng)注意控制過(guò)氧化氫的濃度、溫度和濕度，以達(dá)到最佳滅菌效果。

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生物膜控制策略

    生物膜是制藥用水系統(tǒng)中微生物污染的主要形式，也是滅菌操作的重點(diǎn)和難點(diǎn)。生物膜是微生物在管道內(nèi)壁形成的保護(hù)性群落，可抵抗消毒劑并持續(xù)釋放內(nèi)毒素，對(duì)制藥用水質(zhì)量構(gòu)成嚴(yán)重威脅。

    生物膜的控制應(yīng)采取綜合策略，包括：

    1.系統(tǒng)設(shè)計(jì)優(yōu)化：采用光滑內(nèi)壁的管道，避免死角和盲管，減少生物膜形成的可能性。

    2. 材料選擇：選用不易形成生物膜的不銹鋼材料，并確保焊接質(zhì)量。

    3. 運(yùn)行參數(shù)控制：保持適當(dāng)?shù)乃魉俣?/span>（通常≥1m/s，具體系統(tǒng)按照內(nèi)部SOP執(zhí)行，湍流狀態(tài)需要結(jié)合制定），避免低流速區(qū)域的形成。

    4. 周期性清洗消毒：結(jié)合化學(xué)清洗和熱消毒，定期去除可能形成的生物膜。

    5. 生物膜監(jiān)測(cè)：采用ATP生物熒光法、激光誘導(dǎo)熒光技術(shù)等快速檢測(cè)方法，及時(shí)發(fā)現(xiàn)生物膜污染。