注射用水儲備系統清潔滅菌————基于法規的實踐指南

    注射用水是藥品生產中最關鍵的原料之一，其質量直接影響藥品的安全性和有效性。儲配系統作為WFI從制備到使用的核心環節，其清洗和滅菌的有效性是確保水質符合藥典標準的關鍵。儲配系統的清洗和滅菌不僅需消除微生物污染，還需控制生物膜形成、化學殘留等風險，因此儲配系統的清潔滅菌成立重中之重。

系統組成與材質

   儲配系統通常包括316L不銹鋼儲罐、管道、泵、閥門及呼吸器等組件。管道內壁需電拋光（Ra≤0.4μm）以減少微生物附著，儲罐需配備0.22μm疏水性除菌濾器（呼吸器）防止外界污染。材質選擇需考慮耐腐蝕性，例如特氟龍閥門在高溫下可能釋放氟離子（需控制≤0.2ppm），需通過驗證確保兼容性。

污染風險來源

- 微生物污染：WFI系統中微生物易形成生物膜，其胞外聚合物（EPS）可保護菌群抵抗常規消毒措施，導致菌落總數超標。

- 化學殘留：清洗劑（如NaOH、HNO3）或消毒劑（如過氧化氫）殘留可能影響藥品質量，需通過電導率、TOC等檢測確認清除效果。

- 設計缺陷：管道礙流體積、低流速區域（＜1m/s）易形成微生物滋生熱點。

- 在位清洗（CIP）：通過循環清洗劑（如0.1-1% NaOH溶液，溫度60-80℃，時間30-60分鐘）去除有機物和部分生物膜。優點是無需拆卸設備，效率高；缺點是復雜管路可能存在清洗盲區。

- 離線清洗（COP）：將部件拆卸后浸泡或噴淋清洗，適用于高污染場景（如長期停機后）。優點是清洗更完善，但需額外時間和空間，可能引入二次污染風險。

- 堿性：NaOH（0.1-1%）可有效去除蛋白質、脂質等有機物，需控制溫度以避免腐蝕不銹鋼材質。

  - 酸性：HNO3（0.5-2%）用于去除金屬離子和無機鹽，清洗后需中和以防止殘留。

- 生物膜清除：奧克泰士消毒劑無色無味，可穿透生物膜基質，發揮協同作用去除生物膜，同時具備高度的材料兼容性，適合長期規劃使用，滿足清洗滅菌無菌參數。

  - 化學殘留檢測：通過電導率、TOC或特定離子檢測（如硝酸根）確認清洗劑殘留＜10ppm。

  - 微生物挑戰性試驗：人為接種銅綠假單胞菌等指示菌，驗證清洗后微生物負載下降≥3 log10。

- 過熱水滅菌：將WFI加熱至121℃，循環30-60分鐘。優點是無需額外介質，能耗低，適用于復雜管路系統，缺點是效果不理想；

  - 純蒸汽滅菌：使用121℃、2.5bar純蒸汽滅菌30分鐘，需排空系統并安裝疏水器。優點是滅菌較全面，適用于高風險區域；缺點是設備投資高，操作復雜。

  - 過氧化氫（VHP）：通過汽化過氧化氫（濃度50-300ppm）進行空間滅菌，適用于無法耐受高溫的部件（如塑料管道）。需注意殘留檢測及設備兼容性。

  - 臭氧消毒：純化水系統中常用臭氧（濃度0.3-1.0mg/L），但需配套紫外燈消解殘留，且對非金屬材質有腐蝕性。

- 物理監測：記錄溫度、壓力、時間曲線，確保最冷點（如管道末端）達到121℃并維持≥15分鐘。

- 生物指示劑：使用嗜熱脂肪芽孢桿菌孢子條，滅菌后培養7天，確認無生長。

- 內毒素檢測：通過凝膠法或光度法驗證滅菌后內毒素水平＜0.25 EU/mL。

風險：生物膜中的微生物可抵抗常規滅菌（如巴氏消毒僅殺滅繁殖體，無法破壞芽孢），導致持續污染。

  對策：

- 定期使用奧克泰士循環清洗，破壞生物膜結構。

- 優化系統設計，如采用U型回彎減少死體積，提高流速至1.5-3m/s抑制生物膜形成。

風險：

  -清洗劑殘留可能改變WFI的pH值或引入雜質，影響藥品穩定性。

對策：

  - 采用多級沖洗（如純化水沖洗3次，每次10分鐘），檢測電導率確認殘留＜10μS/cm。

  - 選擇高品質消毒劑（如奧克泰士消毒劑），并通過系列驗證清除效果。

   風險：純蒸汽滅菌時疏水器堵塞或溫度探頭故障可能導致局部未達標。

   對策：

- 定期維護疏水器（每6個月檢查一次，落實實際應及時如3個月并非強制6個月），確保冷凝水及時排出。

- 使用多通道溫度記錄儀監測最冷點，確保滅菌過程F0值≥8。